RNA结合蛋白是多种致死疾病的关键致病因素，但目前仍被认为是"不可成药"的靶点。RNA结合蛋白结合靶基因的凹槽比较平滑，一般不具有现有经典激酶等靶点存在的明显药物结合口袋，该结构特点使得针对RNA结合蛋白的药物发现面临巨大挑战。近年来，南京大学徐强/吴兴新团队研究发现RNA结合蛋白CELF1是多种器官纤维化的共性节点分子，可链接促纤维化信号和抗纤维化信号，而敲低CELF1可促进抗纤维化信号，恢复肝星状细胞稳态，为抗纤维化提供新的治疗策略(Nat Commun 2016; Toxicol Appl Pharmacol 2021)。

南京大学徐强/吴兴新团队联合上海药物所罗小民课题组、南京大学陈加余课题组及南京宁丹新药技术有限公司针对"不可成药"CELF1靶点共同攻关。首次提出以单个鸟苷酸与CELF1的结合为虚拟筛选中心的新策略，发现并确证苗头化合物27可以竞争阻断CELF1与RNA的结合，具有调控抗纤维化的IFN-γ mRNA的降解和肝星状细胞活化的作用，可改善小鼠肝纤维化(图1)。进一步，对苗头化合物27进行结构优化获得选择性抑制CELF1活力的小分子化合物841，其有望成为新药开发的候选化合物，目前已申请专利(ZL202111009467.9;ZL202210029098.8)。本研究首次发现了选择性抑制CELF1与靶基因结合的候选化合物，为肝纤维化及其它CELF1相关疾病的治疗提供了候选药物、新靶点和新策略。

图1：解锁"不可成药"CELF1靶点作用机制示意图

相关成果以"Small molecule targeting CELF1 RNA-binding activity to control HSC activation and liver fibrosis"为题于2022年3月2日发表在Nucleic Acids Research杂志。论文链接为：https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkac139/6541020。

南京大学生命科学学院、医药生物技术国家重点实验室徐强教授和吴兴新教授为该论文的共同通讯作者。南京大学生命科学学院谭洋博士后、孙雪晴博士生和徐忆竹博士生为该论文的共同第一作者。研究得到国家自然科学基金、国家重点研发项目基金、中央高校科研业务费以及中国博士后科学基金的资助，及合作实验室的帮助及支持。