近日，中国海洋大学海洋药物教育部重点实验室、青岛海洋生物医药研究院杨金波教授团队在Nature旗下子刊《信号传导与靶向治疗》(Signal Transduction and Targeted Therapy)杂志，发表了题为“Targeted therapeutics and novel signaling pathways in non-alcohol-associated fatty liver/steatohepatitis (NAFL/NASH)”(非酒精性脂肪肝/脂肪性肝炎的信号通路和靶向治疗)的长文综述性文章。中国海洋大学为第一作者单位及通讯作者单位，学校“‘蓝色药库’高层次人才计划”项目首席杨金波教授为唯一通讯作者。

近年来，非酒精性脂肪肝(NAFL)和非酒精性脂肪肝炎(NASH)的发病率在全球范围内迅速上升，是世界上最普遍的慢性肝病之一，影响全球约四分之一的人口，对人类健康造成重大负担。NASH的疾病进展缓慢，若不及时干预，将导致超过40%的患者会发展为不可逆转的肝纤维化、肝硬化，甚至肝癌。目前，NAFL/NASH发病机理复杂，尚无针对性药物上市。尽管生活方式干预，如饮食热量限制和运动等，是在不发生纤维化的情况下预防和控制NAFL的有效策略，然而患者通常难以通过该疗法获得理想的治疗效果，因此开发新型药物治疗NAFL/NASH迫在眉睫。

本综述系统讨论了NAFL/NASH的发病机制、潜在治疗靶点和最新研究进展，并全面总结了目前处于临床前/临床试验和专利保护的候选药物，包括针对糖尿病、肝脂代谢、炎症和纤维化相关药物，为NAFL/NASH的新药研发提供重要指导。近年来，大量研究揭示了针对NAFL/NASH疾病发生发展的新机制(图1)。例如，肠道-肝脏轴失衡和肠道菌群代谢物驱动NAFL/NASH的发展;细胞外囊泡(extracellular vesicles, EVs)作为一种信号媒介，导致脂质堆积、巨噬细胞和肝星状细胞的激活，在NAFL/NASH的发展过程中进一步促进炎症和肝纤维化的进展，靶向肠道微生物或EVs有望成为治疗NAFL/NASH的新策略。另外，如细胞治疗和基因方法等创新疗法，也存在巨大的应用潜力。不同作用机制的药物使用方案和个体化诊疗结合，也对提高NAFL/NASH的治疗效果产生正向积极作用。

图1. NAFL/NASH的发病机制和器官间串扰概述

杨金波教授是山东省“泰山学者”特聘专家、青岛海洋生物医药研究院首席科学家、青岛海洋科学与技术试点国家实验室海洋创新药物筛选与评价平台主任。近年来，团队聚焦于干扰素信号转导研究并专注抗肿瘤、抗脂肪肝及肝纤维化海洋创新药物的研发，先后以通讯作者在《细胞研究》(Cell Research 2021, 31, 206-218.)、《肝病学杂志》(J. Hepatology 2020, 73, 1470-1481.)、《美国科学院院刊》(Proc Natl Acad Sci USA 2020, 117, 15047-15054.)等国际顶尖期刊发表多篇研究成果，对国内外相关领域研究产生了重要影响。

中国海洋大学医药学院博士生徐小涵为本文第一作者，相关工作得到国家自然科学基金、“重大新药创制”科技重大专项及山东省重大科技创新工程等项目资助。