本网讯 近日，中南大学湘雅医院国家卫健委肿瘤蛋白质组学重点实验室陈永恒教授团队在国际权威杂志Nature Communications(IF：12.121)上在线发表题为“Structural Insight into the Molecular Mechanism of p53-mediated Mitochondrial Apoptosis”的原创性论著。该研究首次解析了p53/BCL-xL复合物的晶体结构，揭示了p53与BCL-xL相互作用的基础，并对p53介导线粒体凋亡的机制进行了深入研究，为研发靶向蛋白质间相互作用的小分子药物提供了重要基础。中南大学湘雅医院危蝴蝶博士后为第一作者，张叶博士和陈永恒教授为共同通讯作者，文章第一作者和第一通讯作者单位均为中南大学湘雅医院，上海同步辐射光源(SSRF)BL17U1/ BL19U1为本研究提供了重要的技术支持。

p53是细胞内最重要的抑癌基因之一，也是肿瘤中最常突变的基因。诱导凋亡是p53发挥抑癌作用的关键机制。p53既可以作为转录因子激活促凋亡基因的转录，也可以通过转录非依赖形式，直接与BCL-2家族蛋白相互作用，调控线粒体凋亡通路。本研究首次解析了p53与抗凋亡蛋白BCL-xL的复合物晶体结构，复合物中的p53分子以同源二聚体形式，与一个BCL-xL分子形成三元复合物。这是一种全新的p53与BCL-2家族蛋白相互作用的结合模式，对阐明细胞质中p53的促凋亡功能具有重要意义。同时，研究首次发现p53位于二聚体结合面的氨基酸突变(如Tyr107和His178)，以及p53与BCL-xL结合作用面的氨基酸突变(如p53肿瘤热点突变位点Arg248和Arg273)，都会破坏p53/BCL-xL的相互作用，并且抑制p53的促凋亡功能。这一系列原创性研究不仅从结构上阐明了p53与BCL-xL相互作用的分子机制，还从功能上诠释了p53突变导致其促凋亡功能异常及促进肿瘤发展的分子机制，为研发靶向蛋白质间相互作用的小分子药物提供了重要基础。