众所周知，胃癌是全世界范围内最常见的消化道恶性肿瘤，其中HER2阳性胃癌是胃癌中一类特殊的类型。ToGA临床研究发现，HER2靶向治疗(曲妥珠单抗)可以有效延长HER2阳性晚期胃癌患者的生存时间，中位总生存期(overall survival, OS)13.8个月 vs. 11.1个月，中位无进展生存期(progression-free survival, PFS)6.7个月 vs. 5.5个月，因此曲妥珠单抗联合化疗被推荐为HER2阳性晚期胃癌的一线治疗方案。然而，对曲妥珠单抗的初始或获得性耐药仍然是治疗失败的重要原因，导致30%的HER2阳性胃癌患者表现为治疗无效或预后不佳。越来越多的证据表明，曲妥珠单抗诱导的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)和补体依赖性细胞毒性(complement dependent cytotoxicity，CDC)的抗肿瘤活性需要免疫细胞的参与，包括CD8+T细胞和巨噬细胞等。然而，由HER2阳性胃癌细胞和TAM之间的相互作用引起的肿瘤细胞对曲妥珠单抗的耐药，以及其潜在的机制在很大程度上仍然是未知的。

在该研究中，付蔚华教授课题组利用转录组测序分析了HER2阳性和HER2阴性胃癌组织的表达谱差异，揭示了CCL2在HER2阳性胃癌中的关键作用。进一步的临床样本分析发现，CCL2与HER2阳性胃癌组织中的TAM浸润、TAM极化状态、曲妥珠单抗耐药性，以及患者生存预后呈现显著相关性。为了探究其机制，通过肿瘤细胞与巨噬细胞共培养，揭示了CCL2抑制了TAM的M1极化状态，并促进了肿瘤细胞对曲妥珠单抗的靶向耐药。进一步的研究，显示了CCL2激动了巨噬细胞ZC3H12A的转录，而ZC3H12A通过结合TRAF6/3，降低了其K63泛素化水平，同时提高了其K48泛素化水平，抑制了下游NF-κB信号通路的激活，由此下调了巨噬细胞的激动状态(见图1)。基于此机制，课题组为解决此难题设计了CD40×HER2双特异性抗体，具有同时靶向结合CD40及HER2分子的协同作用。可通过特异性结合巨噬细胞CD40分子，重新提高TRAF6/3的K63泛素化水平并降低了K48泛素化水平，恢复巨噬细胞中NF-κB信号通路的激动状态，从而重塑了肿瘤免疫微环境中M1的水平。

体内实验显示了CD40×HER2双特异性抗体较单独曲妥珠单抗治疗具有疗效优势。不仅显著提高肿瘤区域的TAM的M1极化水平，抑制HER2阳性胃癌的曲妥珠单抗耐药;同时也具有良好的靶向性，减少了全身免疫器官(如肝、脾)的免疫相关副反应的发生。因此，此研究结果显示了CD40×HER2双特异性抗体在HER2阳性胃癌的靶向治疗中具有良好的前景，且为临床转化提供了理论依据。

总医院普通外科付蔚华教授和刘彤教授为本文共同通讯作者，共同培养的博士研究生孙伟林为第一作者。该研究得到国家自然科学基金，天津市自然基金和天津市卫健委重点攻关课题等资助，同时也得到了天津普通外科研究所的支持。

作者介绍

付蔚华

天津医科大学总医院普通外科行政副主任、主任医师、教授，博士研究生导师。长年从事于胃肠道肿瘤靶向治疗的基础和临床研究，曾作为访问学者在宾夕法尼亚大学从事肿瘤靶向治疗研究工作。在临床工作中擅长胃肠道良恶性疾病的诊断与综合治疗，在腹腔镜机器人微创手术治疗胃癌、结直肠癌方面有独到见解，治疗水平在天津市乃至全国居于领先水平。近年主持并参与包括国家自然科学基金、天津市自然科学基金和天津市卫健委重点公关课题多项，在SCI期刊杂志发表文章20余篇，总影响因子达90余分。