近期，宣武医院神经外科张鸿祺教授团队在《BRAIN》杂志在线发表题为“Somatic MAP3K3 and PIK3CA mutations in sporadic cerebral and spinal cord cavernous malformations”的论文，发现MAP3K3或PIK3CA体细胞突变是散发脑脊髓海绵状血管畸形的核心遗传机制。宣武医院洪韬副主任医师、国家心血管病中心肖骁和宣武医院任健医师为共同第一作者，国家心血管病中心汪一波教授和宣武医院张鸿祺教授为共同通讯作者。

海绵状血管畸形(Cavernous Malformation, CM)是中枢神经系统发病率第二位的出血性血管异常疾病，是造成青壮年脑卒中的重要病因，长期以来其遗传机制一直未明。

宣武医院张鸿祺教授团队长期从事脑与脊髓血管病的防治研究。团队通过对81例散发脑脊髓CM患者病变样本进行全外显子测序和ddPCR验证，在国际上率先发现90.1%的散发CM携带有MAP3K3或PIK3CA体细胞突变;进一步研究发现PIK3CA和MAP3K3突变的CM临床表现有显著差异，PIK3CA具有显著更高的出血率，且与MAP3K3突变的CM在MRI表现上有差异。机制研究显示，CM的体细胞突变发生于内皮细胞;通过内皮工具细胞和斑马鱼模型发现MAP3K3或PIK3CA均为激活突变，影响内皮细胞的血管新生;通过单细胞测序探究不同突变基因型CM在转录谱水平的差异性，结果显示，MAP3K3突变的病变细胞凋亡显著上调，PIK3CA突变的细胞GDF15和SERPINA5转录水平显著上调，从而初步解释了两种突变产生不同临床表现的机制。

散发脑脊髓海绵状血管畸形致病基因、出血风险及机制探究

结合上述结果，团队针对2021年9月在《NEJM》杂志刊登的“Somatic PIK3CA Mutations in Sporadic Cerebral Cavernous Malformations”一文，以letter形式发表了自己的观点，提出“神经血管单元中不同细胞类型发生基因突变，可能引起海绵状血管畸形表型差异”，并指明了下一步研究方向。

上述研究首次揭示了MAP3K3和PIK3CA体细胞突变是散发脑脊髓海绵状血管畸形的核心遗传机制，改变了此前认为是胚系突变的传统认识，并在工具细胞、动物模型和单细胞测序等层面阐述其致病机制。该研究发现携带MAP3K3和PIK3CA突变的病变具有不同的出血风险和影像表现，为深入认识该疾病、建立分子分型提供了方向，未来或可根据影像学的特征表现预测分子分型并采取保守或激进的治疗策略。

本课题受国家自然科学基金(81971104, 81971113, 81671202);北京市医院管理局“使命”人才计划(DFL2018080);北京市科学技术委员会(Z201100005520024)等基金资助。

张鸿祺，主任医师、教授、博士生导师，现任首都医科大学宣武医院神经外科主任。目前担任世界介入神经放射联合会(WFITN)执行委员;亚洲及大洋洲介入神经放射联合会(AAFITN)执行委员，中国医师协会神经介入专业委员会主任委员，中华医学会神经外科学分会常委;中国老年学学会心脑血管病专业委员会常务理事，北京医学会神经外科分会副主委，《中国脑血管病杂志》、《中国微侵袭神经外科杂志》编委，《JNIS》中文版主编。多年来，一直从事脑与脊髓血管病的外科和介入治疗，在脑动脉瘤、颅脑血管畸形、脊髓血管畸形等方面的临床和研究工作处于国内外领先水平。承担及完成“十三五”国家重点研发专项、国家自然科学基金项目等各级科研课题20项，在《JAMANeurology》、《BRAIN》、《Annals of Neurology》等学术期刊发表论著172篇，曾获国家科技进步二等奖。