1937年4月21日，时任中共北方局书记的刘少奇根据中共中央通知，离开北平赴延安参加“白区代表会议”，总结十年内战时期白区工作的经验，制订新的方针。5月17日，中国共产党白区代表会议在延安城内大东门南侧由原基督教堂改成的中央大札堂开幕。

刘少奇受中共中央的委托，在大会上作主要报告。报告的题目是《关于白区的党和群众工作》。毛泽东在中共中央政治局会议上，充分肯定刘少奇的报告，认为“他系统地指出党在过去时间在这个问题(白区工作)上所害过的病症，他是一针见血的医生。这次中共白区代表会议，把统治白区工作长达10年之久的“左”的思想禁锢冲破，从而成为白区工作走向彻底转变的历史转折。

参加完“中共白区代表会议”后，刘少奇到大原重新组建中共北方局，他任书记，主持华北敌后工作，1938年3月中旬，刘少奇奉毛泽东电召，回延安中共中央工作。9月29日至11月6日，中共中央扩大的六届六中全会召开，批准了毛泽东为代表的中共中夹政治局的路线，肯定了毛泽东在全党的领导地位。全会开幕的头一天，首先选出由毛泽东、张闻天、朱德、周恩来、刘少奇等12人组成的大会主席团。会议决定消中共长江局，把长江局管辖的范围划为中原局和南方局，刘少奇和周恩来分别兼任中共中原局书记和南方局书记。1938年11月23日，刘少奇离开廷安赴华中。1939年3月，中共中央通知刘少奇回延安出席政治局会议。他于3月底返回延安，还住在原来住的密洞里，一面参加中共中央的领导工作，一面继续负责指导华中的抗日斗争。陕北和华中相隔几千里，指挥只有通过电波来进行，刘少奇的电台同中原局各负责人的电台频繁通报，联络工作。

在延安，刘少奇还应邀到一些学校作报告。有一天，兼任马列学院院长的张闻天找到刘少奇，请他为马列学院学员们作一次关于思想修养的讲演。1939年7月8日，在延安兰家坪的马列学院场地上，刘少奇为师生们作了《论共产党员的修养》的讲演。由于内容太多，当时没有讲完。7月12日，刘少奇又去讲了一次。这两次讲演在学员中引起了轰动，大家怀着浓厚的兴趣学习、讨论共产党员的修养问题。

马列学院院长张闻天对刘少奇的讲演非常重视，认为这正是当前广大共产党员尤其是新党员迫切需要解决的问题，他催促刘少奇在百忙中能把稿子整理出来，以便在中共中央机关刊物《解放》周刊上发表。刘少奇整理好后，张闻天准备发表。当时中共中央有个内部规定，发表重要文章要送毛泽东审阅。毛泽东拿到稿件，很快看完了，并给编辑写了一封信说:少奇同志的文章我看了，写得很好，这篇文章提倡正气，反对邪气，是一篇很重要的文章，应当尽快登。《论共产党员的修养》很快在1939年8月20日至9月20日出版的《解放》周刊第81--84期上连续发表了。中共中央和陕甘宁边区政府随即组织了学习。读者们纷纷给《解放》周刊写信，希望出版单行本。中共中央宣传部根据读者的要求，很快安排延安新华书店出书，当年11月就把单行本印出来。敌后各抗日根据地的报刊也陆续转载，有的翻印了单行本。没多久，《论共产党员的修养》一书很快就在中国共产党领导下的各抗日根据地广为流传开来。

参加完中共中央政治局会议后，刘少奇再度从延安出发，再赴中原。1942年12月30日，奉命参加中共“七大＂”的刘少奇，经过9个多月，穿越了敌人103道封锁线，行程3000里，最后到达延安。1943年元旦的晚上，中共中央办公厅在延安杨家岭新落成的中共中央大礼堂里举行盛大的新年晚会，并欢迎刘少奇自华中归来。毛泽东、朱德先后发表了新年讲话，刘少奇向大家报告了华中、华北抗日根据地的情况。

1943年3月16日至20日，中共中央政治局召开会议。在这次会议上推选毛泽东为中央政治局、书记处主席，决定中共中央书记处由毛泽东、刘少奇、任弼时组成。会议决定在中央政治局、书记处之下，设立宣传、组织两个委员会，作为中央政治局、书记处的助理机关。宣传委员会由毛泽东任书记，组织委员会由刘少奇任书记。会议还决定，刘少奇参加中共中央军委并为军委副主席，华中地区党政军民工作统归刘少奇负责管理，同时决定刘少奇兼任中央研究局局长。

在这次会议上，毛泽东第一次担任中共中央的主席。刘少奇第一次担任中共中央书记处书记、中央军委副主席，表明他在中国共产党内实际上已上升为第二把手，这是他正式成为中国共产党第一代领导核心成员的开始。

1943年10月，中共中央书记处研究决定，在延安的中共高级干部重新学习党的历史和党的路线问题。中央总学习委员会以毛泽东为主任，刘少奇、康生为副主任，全面领导延安高干的学习运动。

1944年5月10日，中共中央书记处讨论决定，着手进行中共七大的筹备工作，由刘少奇负责召集起草中共七大组织问題报告。5月21日，扩大的六届七中全会正式开始，成立了由毛泽东、刘少奇、任弼时、朱德、周思来等5人组成的主席团，以毛泽东为主席团主席，在中共六届七中全会期间由主席团处理中共中央日常工作，书记处和政治局停止行使职权。

1945年4月20日，中共扩大的六届七中全会举行最后一次会议，讨论通过了《关于若干历史问题的决议》，对刘少奇关于白区工作的策略思想作了充分肯定。4月23日，中国共产党第七次全国代表大会在是延安召开。5月14日至15日，刘少奇作了《关于修改党章的报告》。他在报告中，第一次对毛泽东思想作了全面、系统、科学的概括和论述，代表全党肯定了毛泽东思想在中国革命中的历史地位和作用，从而成为中共七大最重要的历史性成就。

6月19日，中共七届一中全会选出13名中央政治局委员，选举毛泽东、朱德、刘少奇、周恩来、任弼时为中央书记处书记，毛泽东为中央委员会主席。

1945年8月23日，中共中央政治局召开扩大会议正式决定在毛泽东去重庆期间，刘少奇代理中共中央主席职务，增选陈云、彭真为中央书记处候补书记。还决定:毛泽东任中共中央军委主席，朱德、刘少奇、周恩来、彭德怀任副主席，刘少奇兼军委总政治部主任和中央城市工作部部长。8月27日，中共中央正式向各中央局发出电报通知在毛泽东赴重庆谈判期间，由刘少奇代理中共中央主席职务。

1945年9月17日，刘少奇为中共中央起草给重中共谈判代表团的电报，提出“向北推进、向南防御”的战略。中共重庆谈判代表团当日复电，完全同意力。争东北的方针。后来又发报建议:在此工作紧张时期内，政治局人员分散各地的情况下，全权委托中央书记处、中央主席及代主席，行使中央政治局职权。待中央政治局会议通过后，刘少奇当即部署行动方案，人民军队的大规模战略转移进入实际操作阶段，争取到控制热察、展开东北的先机，打破了国民党企图抢占东北以便南北夹击关内解放区的图谋。毛泽东从重庆谈判返回延安后的一段时间，正式住院疗养，刘少奇继续担负主持中共中央日常工作的重任。他部署在东北“让开大路，占领两厢”，建立东、北、西满根据地。

1947年春，胡宗南重点进攻陕甘宁边区，中共中央决定主动撤离延安。3月29日至30日，中共中央在清涧县枣林沟召开政治局扩大会议，研究中共中央领导的分工和中央机关的行动。会议决定:毛泽东、周恩来、任弼时中共中央精干机关留在陕北，指挥全国各战场作战，刘少奇、朱德、董必武等组成以刘少奇为书记的中共中央工作委员会，到华北进行中央委托的工作。

1947年3月31日晚，刘少奇、朱德带领一部分机关人员由清润县石咀驿动身，前往华北。

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